A Phosphodiesterase 3B-based Signaling Complex Integrates Exchange Protein Activated by cAMP 1 and Phosphatidylinositol 3-Kinase Signals in Human Arterial Endothelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Enzymes of the phosphodiesterase 3 (PDE3) and PDE4 families each regulate the activities of both protein kinases A (PKAs) and exchange proteins activated by cAMP (EPACs) in cells of the cardiovascular system. At present, the mechanisms that allow selected PDEs to individually regulate the activities of these two effectors are ill understood. The objective of this study was to determine how a specific PDE3 variant, namely PDE3B, interacts with and regulates EPAC1-based signaling in human arterial endothelial cells (HAECs). Using several biochemical approaches, we show that PDE3B and EPAC1 bind directly through protein-protein interactions. By knocking down PDE3B expression or by antagonizing EPAC1 binding with PDE3B, we show that PDE3B regulates cAMP binding by its tethered EPAC1. Interestingly, we also show that PDE3B binds directly to p84, a PI3Kγ regulatory subunit, and that this interaction allows PI3Kγ recruitment to the PDE3B-EPAC1 complex. Of potential cardiovascular importance, we demonstrate that PDE3B-tethered EPAC1 regulates HAEC PI3Kγ activity and that this allows dynamic cAMP-dependent regulation of HAEC adhesion, spreading, and tubule formation. We identify and molecularly characterize a PDE3B-based “signalosome” that integrates cAMP- and PI3Kγ-encoded signals and show how this signal integration regulates HAEC functions of importance in angiogenesis. Enzymes of the phosphodiesterase 3 (PDE3) and PDE4 families each regulate the activities of both protein kinases A (PKAs) and exchange proteins activated by cAMP (EPACs) in cells of the cardiovascular system. At present, the mechanisms that allow selected PDEs to individually regulate the activities of these two effectors are ill understood. The objective of this study was to determine how a specific PDE3 variant, namely PDE3B, interacts with and regulates EPAC1-based signaling in human arterial endothelial cells (HAECs). Using several biochemical approaches, we show that PDE3B and EPAC1 bind directly through protein-protein interactions. By knocking down PDE3B expression or by antagonizing EPAC1 binding with PDE3B, we show that PDE3B regulates cAMP binding by its tethered EPAC1. Interestingly, we also show that PDE3B binds directly to p84, a PI3Kγ regulatory subunit, and that this interaction allows PI3Kγ recruitment to the PDE3B-EPAC1 complex. Of potential cardiovascular importance, we demonstrate that PDE3B-tethered EPAC1 regulates HAEC PI3Kγ activity and that this allows dynamic cAMP-dependent regulation of HAEC adhesion, spreading, and tubule formation. We identify and molecularly characterize a PDE3B-based “signalosome” that integrates cAMP- and PI3Kγ-encoded signals and show how this signal integration regulates HAEC functions of importance in angiogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».