Synthesis of Marine α-Methoxylated Fatty Acid Analogs that Effectively Inhibit the Topoisomerase IB from Leishmania donovani with a Mechanism Different from that of Camptothecin
Notice bibliographique
Résumé
Sponges biosynthesize α-methoxylated fatty acids with unusual biophysical and biological properties and in some cases they display enhanced anticancer activities. However, the antiprotozoal properties of the α-methoxylated fatty acids have been less studied. In this work, we describe the total synthesis of (5Z,9Z)-(±)-2-methoxy-5, 9-eicosadienoic acid (1) and its acetylenic analog (±)-2-methoxy-5,9-eicosadiynoic acid (2), and report that they inhibit (EC₅₀ values between 31 and 22 µM) the Leishmania donovani DNA topoisomerase IB enzyme (LdTopIB). The inhibition of LdTopIB (EC₅₀ = 53 µM) by the acid (±)-2-methoxy-6-icosynoic acid (12) was studied as well. The potency of LdTopIB inhibition followed the trend 2 > 1 > 12, indicating that the effectiveness of inhibition depends on the degree of unsaturation. All of the studied α-methoxylated fatty acids failed to inhibit the human topoisomerase IB enzyme (hTopIB) at 100 µM. However, the α-methoxylated fatty acids were capable of inhibiting an active but truncated LdTopIB with which camptothecin (CPT) cannot interact suggesting that the methoxylated fatty acids inhibit LdTopIB with a mechanism different from that of CPT. The diunsaturated fatty acids displayed low cytotoxicity towards Leishmania infantum promastigotes (EC₅₀ values between 260 and 240 µM), but 12 displayed a better cytotoxicity towards Leishmania donovani promastigotes (EC₅₀ = 100 µM) and a better therapeutic index.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».