Efflux by Small Multidrug Resistance Proteins Is Inhibited by Membrane-interactive Helix-stapled Peptides
Notice bibliographique
Résumé
Bacterial cell membranes contain several protein pumps that resist the toxic effects of drugs by efficiently extruding them. One family of these pumps, the small multidrug resistance proteins (SMRs), consists of proteins of about 110 residues that need to oligomerize to form a structural pathway for substrate extrusion. As such, SMR oligomerization sites should constitute viable targets for efflux inhibition, by disrupting protein-protein interactions between helical segments. To explore this proposition, we are using Hsmr, an SMR from Halobacter salinarum that dimerizes to extrude toxicants. Our previous work established that (i) Hsmr dimerization is mediated by a helix-helix interface in Hsmr transmembrane (TM) helix 4 (residues (90)GLALIVAGV(98)); and (ii) a peptide comprised of the full TM4(85-105) sequence inhibits Hsmr-mediated ethidium bromide efflux from bacterial cells. Here we define the minimal linear sequence for inhibitor activity (determined as TM4(88-100), and then "staple" this sequence via Grubbs metathesis to produce peptides typified by acetyl-A-(Sar)3-(88)VVGLXLIZXGVVV(100)-KKK-NH2 (X = 2-(4'-pentenyl)alanine at positions 92 and 96; Z = Val, Gly, or Asn at position 95)). The Asn(95) peptide displayed specific efflux inhibition and resensitization of Hsmr-expressing cells to ethidium bromide; and was non-hemolytic to human red blood cells. Stapling essentially prevented peptide degradation in blood plasma and liver homogenates versus an unstapled counterpart. The overall results confirm that the stapled analog of TM4(88-100) retains the structural complementarity required to disrupt the Hsmr TM4-TM4 locus in Hsmr, and portend the general validity of stapled peptides as therapeutics for the disruption of functional protein-protein interactions in membranes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».