Target Modulation by a Kinase Inhibitor Engineered to Induce a Tandem Blockade of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and c-Src: The Concept of Type III Combi-Targeting
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Cancer cells are characterized by a complex network of interrelated and compensatory signaling driven by multiple kinases that reduce their sensitivity to targeted therapy. Therefore, strategies directed at inhibiting two or more kinases are required to robustly block the growth of refractory tumour cells. Here we report on a novel strategy to promote sustained inhibition of two oncogenic kinases (Kin-1 and Kin-2) by designing a molecule K1-K2, termed "combi-molecule", to induce a tandem blockade of Kin-1 and Kin-2, as an intact structure and to be further hydrolyzed to two inhibitors K1 and K2 directed at Kin-1 and Kin-2, respectively. We chose to target EGFR (Kin-1) and c-Src (Kin-2), two tyrosine kinases known to synergize to promote tumour growth and progression. Variation of K1-K2 linkers led to AL776, our first optimized EGFR-c-Src targeting prototype. Here we showed that: (a) AL776 blocked EGFR and c-Src as an intact structure using an in vitro kinase assay (IC50 EGFR = 0.12 μM and IC50 c-Src = 3 nM), (b) it could release K1 (AL621, a nanomolar EGFR inhibitor) and K2 (dasatinib, a clinically approved Abl/c-Src inhibitor) by hydrolytic cleavage both in vitro and in vivo, (c) it could robustly inhibit phosphorylation of EGFR and c-Src (0.25-1 μM) in cells, (d) it induced 2-4 fold stronger growth inhibition than gefitinib or dasatinib and apoptosis at concentrations as low as 1 μM, and, (e) blocked motility and invasion at sub-micromolar doses in the highly invasive 4T1 and MDA-MB-231 cells. Despite its size (MW = 1032), AL776 blocked phosphorylation of EGFR and c-Src in 4T1 tumours in vivo. We now term this new targeting model consisting of designing a kinase inhibitor K1-K2 to target Kin-1 and Kin-2, and to further release two inhibitors K1 and K2 of the latter kinases, "type III combi-targeting".
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle