Novel Methodology to Identify TRPV1 Antagonists Independent of Capsaicin Activation
Notice bibliographique
Résumé
TRPV1 was originally characterized as an integrator of various noxious stimuli such as capsaicin, heat, and protons. TRPV1-null mice exhibit a deficiency in sensing noxious heat stimuli, suggesting that TRPV1 is one of the main heat sensors on nociceptive primary afferent neurons and a candidate target for heat hypersensitivity in chronic pain. Several different potent and selective TRPV1 antagonists have been developed by more than 50 companies since the characterization of the receptor in 1997. A consequence of this competitive interest is the crowding of patentable chemical space, because very similar in vitro screening assays are used. To circumvent this issue and to expand our understanding of TRPV1 biology, we sought to take advantage of recent advancements in automated patch-clamp technology to design a novel screening cascade. This SAR-driving assay identified novel modulators that blocked the depolarization-induced activation of outwardly-rectifying TRPV1 currents independent of agonist stimulation, and we correlated the pharmacology to three other innovative assays for higher-throughput screening. Ultimately, we have identified a screening paradigm that would have good predictive value for future TRPV1 drug discovery projects and novel chemical space with a higher probability of gaining intellectual property coverage.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».