TβR-II Discriminates the High- and Low-Affinity TGF-β Isoforms via Two Hydrogen-Bonded Ion Pairs
Notice bibliographique
Résumé
The TGF-beta isoforms, TGF-beta1, -beta2, and -beta3, share greater than 70% sequence identity and are almost structurally identical. TGF-beta2 differs from the others, however, in that it binds the TGF-beta type II receptor (TbetaR-II) with much lower affinity than either TGF-beta1 or -beta3. It has been previously shown that three conserved interfacial residues, Arg25, Val92, Arg94, in TGF-beta1 and -beta3 are responsible for their high-affinity interaction with TbetaR-II. In this study, the role of each of these residues was examined by creating single, double, and triple substitutions resulting in both TGF-beta3 loss-of-function and TGF-beta2 gain-of-function variants. One-dimensional 1H NMR spectra of the variants confirmed a lack of large structural perturbations. Affinities, kinetics, and thermodynamics for TbetaR-II binding were determined by surface plasmon resonance biosensor analysis. Double substitutions revealed that nearly all of the high-affinity binding is contributed by Arg25 and Arg94. Single site substitutions showed that Arg94 makes the greatest contribution. Substitution of Arg25 and Arg94 with alanine verified the requirement of the arginine guanidinium functional groups for the highly specific hydrogen-bonded ion pairs formed between Arg25 and Arg94 of TGF-beta1 and -beta3, and Glu119 and Asp32 of TbetaR-II. Further kinetic and thermodynamic analyses confirmed that Arg25 and Arg94 are primarily responsible for high-affinity binding and also revealed that noninterfacial longer range effects emanating from the TGF-beta structural framework contribute slightly to TbetaR-II binding. Growth inhibition assays showed that binding changes generally correlate directly with changes in function; however, a role Val92 in this cellular context was uncovered.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».