Thrombin generates previously unidentified C5 products that support the terminal complement activation pathway
Notice bibliographique
Résumé
The coagulation and complement pathways simultaneously promote homeostasis in response to injury but cause tissue damage when unregulated. Mechanisms by which they cooperate are poorly understood. To delineate their interactions, we studied the effects of thrombin and C5 convertase on C5 in purified and plasma-based systems, measuring release of the anaphylatoxin C5a, and generation of C5b, the initial component of the lytic membrane attack complex. Thrombin cleaved C5 poorly at R751, yielding minimal C5a and C5b. However, thrombin efficiently cleaved C5 at a newly identified, highly conserved R947 site, generating previously undescribed intermediates C5(T) and C5b(T). Tissue factor-induced clotting of plasma led to proteolysis of C5 at a thrombin-sensitive site corresponding to R947 and not R751. Combined treatment of C5 with thrombin and C5 convertase yielded C5a and C5b(T), the latter forming a C5b(T)-9 membrane attack complex with significantly more lytic activity than with C5b-9. Our findings provide a new paradigm for complement activation, in which thrombin and C5 convertase are invariant partners, enhancing the terminal pathway via the generation of newly uncovered C5 intermediates. Delineating the molecular links between coagulation and complement will provide new therapeutic targets for diseases associated with excess fibrin deposition and complement activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».