Hypersensitivity and Loss of Disease Site Targeting Caused by Antibody Responses to PEGylated Liposomes
Notice bibliographique
Résumé
The systemic application of nucleic acid drugs requires delivery systems that overcome the poor pharmacokinetics, limited biodistribution, and inefficient uptake of nucleic acids. PEGylated liposomes show considerable promise because of their intrinsic ability to accumulate at disease sites and facilitate transfection of target cells. Unlike many viral vectors, PEGylated liposomes are generally considered to be nonimmunogenic. We have developed a PEGylated liposome for the systemic administration of plasmid DNA that achieves high levels of selective gene expression at distal tumor sites. Here we report that the in vivo efficacy and safety of these systems can be severely compromised following repeat administration. This phenomenon is characterized by a loss of disease site targeting, accelerated clearance from the blood, and acute hypersensitivity. These effects are fully attributable to a surprisingly robust, long-lived antibody response generated against polyethylene glycol (PEG) that results from the strong adjuvant effect of the plasmid payload. Importantly, immunogenicity may be substantially reduced by modifying the alkyl chain of the PEG-lipid conjugate, thereby allowing successful repeat dosing of the modified plasmid formulations without adverse side effects. Immunogenicity is a relevant concern for a number of nonviral delivery systems given the potent immunostimulatory properties of many nucleic acid drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».