<i>N</i><sup>η</sup>-Substituted Arginyl Peptide Inhibitors of Protein Arginine <i>N</i>-Methyltransferases
Notice bibliographique
Résumé
Protein arginine N-methyltransferases (PRMTs) catalyze the post-translational methylation of arginine residues within substrate proteins. Their roles in the epigenetic regulation of gene expression make them viable targets for drug discovery. Peptides containing a single arginine residue substituted at the guanidino nitrogen (N(η)) with an ethyl group bearing zero to three fluorine atoms (R1-1, -2, -3, and -4) have been synthesized and tested for methylation and inhibition activity with PRMT1, PRMT6, and CARM1. Only the nonfluorinated R1-1 peptide is methylated by PRMT1, demonstrating that the N(η)-substituted arginine is accommodated by its active site. The R1-1 ethyl-substituted guanidine N(η) was further identified as the methylation site via mass spectrometry. Although weak inhibitors of CARM1, R1-1, -2, -3, and -4 are potent inhibitors of PRMT1 and PRMT6. These peptides are more potent against PRMT1 than product inhibitor peptides, showing that N(η)-substituted arginyl peptides do not work by a purely product inhibitor mechanism. A trend of increasing potency with an increase in the number of fluorine atoms is observed for PRMT1, which may result from the corresponding change in the guanidino dipole moment. Modeling of the ethyl-arginine moiety of the R1-1 peptide demonstrates that the active site of PRMT1 accommodates such modifications. N(η)-Substituted arginyl peptides represent lead compounds for the further development of inhibitors that target the methyl-acceptor binding site of PRMTs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».