Cytochrome P450 2D6 as a Model Antigen
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Notice bibliographique
Résumé
Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) has been identified as the major autoantigen in type 2 autoimmune hepatitis (AIH). However, because of a lack of appropriate animal models, the etiology of AIH is still poorly understood. We generated a mouse model for AIH using the human CYP2D6 as a triggering molecule for autoimmunity. We infected wild-type FVB mice with an adenovirus expressing human CYP2D6 (Ad-2D6) to break self-tolerance to the mouse CYP2D6 homologues. Ad-2D6-infected mice showed persistent features of liver damage including hepatic fibrosis, cellular infiltrations, focal-to-confluent necrosis and generation of anti-CYP2D6 antibodies, which predominantly recognized the identical immunodominant epitope recognized by LKM-1 antibodies from AIH patients. Interestingly, Ad-2D6 infection of transgenic mice expressing the human CYP2D6 (CYP2D6 mice) resulted in delayed kinetics and reduced severity of liver damage. However, the quantity and quality of anti-CYP2D6 antibodies was only moderately reduced in CYP2D6 mice. In contrast, the frequency of CYP2D6-specific CD4 and CD8 T cells was dramatically decreased in CYP2D6 mice, indicating the presence of a strong T cell tolerance to human CYP2D6 established in CYP2D6 mice, but not in wild-type mice. CYP2D6-specific T cells reacted to human CYP2D6 peptides with intermediate homology to the mouse homologues, but not to those with high homology, indicating that molecular mimicry rather than molecular identity breaks tolerance and subsequently causes severe persistent autoimmune liver damage. The CYP2D6 model provides a platform to investigate mechanisms involved in the immunopathogenesis of autoimmune-mediated chronic hepatic injury and evaluate possible ways of therapeutic interference.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle