A novel SHP-1/Grb2–dependent mechanism of negative regulation of cytokine-receptor signaling: contribution of SHP-1 C-terminal tyrosines in cytokine signaling
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Notice bibliographique
Résumé
SHP-1, an src homology 2 (SH2) domain containing protein tyrosine phosphatase, functions as a negative regulator of signaling downstream of cytokine receptors, receptor tyrosine kinases and receptor complexes of the immune system. Dephosphorylation of receptors and/or receptor-associated kinases has been described as the mechanism for the function of SHP-1. Here we demonstrate a novel mechanism by which SHP-1 down-regulates the Janus kinase-2 (Jak2)/signal transducer and activator of transcription-5 (Stat5) pathway downstream of the prolactin receptor (PRLR) and the erythropoietin receptor (EPOR) in a catalytic activity-independent manner. Structural/functional analysis of SHP-1 defined the C-terminal tyrosine residues (Y278, Y303, Y538, Y566) within growth factor receptor-bound protein 2 (Grb-2) binding motif to be responsible for delivering the inhibitory effects. Our results further indicate that these tyrosine residues, via recruitment of the adaptor protein Grb-2, are required for targeting the inhibitory protein suppressor of cytokine signaling-1 (SOCS-1) to Jak2 kinase. Finally, loss of SOCS-1 expression in SOCS-1(-/-) mouse embryonic fibroblast (MEF) cells led to attenuation in SHP-1 function to down-regulate PRL-induced Stat5 activation. All together, our results indicate that SHP-1 inhibits PRLR and EPOR signaling by recruitment and targeting of SOCS-1 to Jak2, highlighting a new mechanism of SHP-1 regulation of cytokine-receptor signaling.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle