Activation of Transcription Factor Nrf2 Signalling by the Sphingosine Kinase Inhibitor SKI-II Is Mediated by the Formation of Keap1 Dimers
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Anti-oxidant capacity is crucial defence against environmental or endogenous oxidative stress. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a redox-sensitive transcription factor that plays a key defensive role against oxidative and cytotoxic stress and cellular senescence. However, Nrf2 signalling is impaired in several aging-related diseases, such as chronic pulmonary obstructive disease (COPD), cancer, and neurodegenerative diseases. Thus, novel therapeutics that enhance Nrf2 signalling are an attractive approach to treat these diseases. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Nrf2 was stabilized by SKI-II (2-(p-hydroxyanilino)-4-(p-chlorophenyl) thiazole), which is a known sphingosine kinase inhibitor, in human bronchial epithelial cell line, BEAS2B, and in primary human bronchial epithelial cells, leading to enhancement of anti-oxidant proteins, such as HO-1, NQO1 and GCLM. The activation of Nrf2 was achieved by the generation of inactive dimerized form of Keap1, a negative regulator of Nrf2 expression, which was independent of sphingosine kinase inhibition. Using mice that were exposed to cigarette smoke, SKI-II induced Nrf2 expression together with HO-1 in their lungs. In addition, SKI-II reduced cigarette smoke mediated oxidative stress, macrophages and neutrophil infiltration and markers of inflammation in mice. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: SKI-II appears to be a novel activator of Nrf2 signalling via the inactivation of Keap1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».