2005 Alfred Bader Award Lecture Diaminopimelate and lysine biosynthesis - An antimicrobial target in bacteria
Notice bibliographique
Résumé
The development of bacterial resistance to current antibiotic therapy has stimulated the search for novel antimicrobial agents. The essential peptidoglycan cell wall layer in bacteria is the site of action of many current drugs, such as β-lactams and vancomycin. It is also a target for a number of very potent bacterially produced antibiotic peptides, such as nisin A and lacticin 3147, both of which are highly posttranslationally modified lantibiotics that act by binding to lipid II, the peptidoglycan precursor. Another set of potential targets for antibiotic development are the bacterial enzymes that make precursors for lipid II and peptidoglycan, for example, those in the pathway to diamino pimelic acid (DAP) and its metabolic product, L-lysine. Among these, DAP epimerase is a unique nonpyridoxal phosphate (PLP) dependent enzyme that appears to use two active site thiols (Cys73 and Cys217) as a base and an acid to depro tonate the α-hydrogen of LL-DAP or meso-DAP from one side and reprotonate from the other. This process cannot be easily duplicated in the absence of the enzyme. A primary goal of our work was to generate inhibitors of DAP epi merase that would accurately mimic the natural substrates (meso-DAP and LL-DAP) in the enzyme active site and, through crystallographic analysis, provide insight into mechanism and substrate specificity. A series of aziridine-containing DAP analogs were chemically synthesized and tested as inhibitors of DAP epimerase from Haemophilus influenzae. Two diastereomers of 2-(4-amino-4-carboxybutyl)aziridine-2-carboxylic acid (AziDAP) act as rapid irreversible inactivators of DAP epimerase; the AziDAP analog of LL-DAP reacts selectively with the sulfhydryl of Cys73, whereas the corresponding analog of meso-DAP reacts with Cys217. AziDAP isomers are too unstable to be useful antibiotics. However, mass spectral and X-ray crystallographic analyses of the inactivated enzymes confirm that the thiol attacks the methylene group of the aziridine with concomitant ring opening to give a DAP analog bound in the active site. Further crystallographic analyses should yield useful mechanistic insights.Key words: enzyme mechanism, enzyme inhibition, antibiotics, aziridines, amino acids.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,076 | 0,034 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».