Glycogen synthase kinase 3β represses MYOGENIN function in alveolar rhabdomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
MYOGENIN is a member of the muscle regulatory factor family that orchestrates an obligatory step in myogenesis, the terminal differentiation of skeletal muscle cells. A paradoxical feature of alveolar rhabdomyosarcoma (ARMS), a prevalent soft tissue sarcoma in children arising from cells with a myogenic phenotype, is the inability of these cells to undergo terminal differentiation despite the expression of MYOGENIN. The chimeric PAX3-FOXO1 fusion protein which results from a chromosomal translocation in ARMS has been implicated in blocking cell cycle arrest, preventing myogenesis from occurring. We report here that PAX3-FOXO1 enhances glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) activity which in turn represses MYOGENIN activity. MYOGENIN is a GSK3β substrate in vitro on the basis of in vitro kinase assays and MYOGENIN is phosphorylated in ARMS-derived RH30 cells. Constitutively active GSK3β(S9A) increased the level of a phosphorylated form of MYOGENIN on the basis of western blot analysis and this effect was reversed by neutralization of the single consensus GSK3β phosphoacceptor site by mutation (S160/164A). Congruently, GSK3β inhibited the trans-activation of an E-box reporter gene by wild-type MYOGENIN, but not MYOGENIN with the S160/164A mutations. Functionally, GSK3β repressed muscle creatine kinase (MCK) promoter activity, an effect which was reversed by the S160/164A mutated MYOGENIN. Importantly, GSK3β inhibition or exogenous expression of the S160/164A mutated MYOGENIN in ARMS reduced the anchorage independent growth of RH30 cells in colony-formation assays. Thus, sustained GSK3β activity represses a critical regulatory step in the myogenic cascade, contributing to the undifferentiated, proliferative phenotype in alveolar rhabdomyosarcoma (ARMS).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».