Preclinical studies of the pan-Bcl inhibitor obatoclax (GX015-070) in multiple myeloma
Notice bibliographique
Résumé
Bcl family members Bcl-2, Bcl-x(L), and Mcl-1, are frequently expressed and implicated in the survival of myeloma cells. Obatoclax (GX015-070) is a novel, small-molecule antagonist of the BH3-binding groove of the Bcl family of proteins. We show that GX015-070 inhibits the binding of Bak to Mcl-1, up-regulates Bim, induces cytochrome c release, and activates capase-3 in human myeloma cell lines (HMCLs), confirming the predicted mechanism of action. Consequently, GX015-070 potently inhibited the viability of 15 of 16 HMCLs (mean IC(50) of 246 nM), including those resistant to melphalan and dexamethasone. In combination studies, GX015-070 enhanced the antimyeloma activity induced by melphalan, dexamethasone, or bortezomib. Sensitivity to GX015-070 correlated with the absence or near absence of Bcl-x(L). Coculture with interleukin-6 or adherence to bone marrow stroma conferred modest resistance; however, it did not overcome GX015-070-induced cytotoxicity. Of importance, GX015-070 as a single agent induced potent cytotoxic responses against patient-derived tumor cells. GX015-070 inhibited normal bone marrow-derived colony formation; however, cytotoxicity to human blood lymphocytes was not observed. Taken together, these studies describe a novel BH3 mimic with selectivity for Mcl-1, and support the therapeutic application of GX015-070 for diverse neoplasias including multiple myeloma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».