Metabolic Inhibition of Sialyl-Lewis X Biosynthesis by 5-Thiofucose Remodels the Cell Surface and Impairs Selectin-Mediated Cell Adhesion
Notice bibliographique
Résumé
Sialyl-Lewis X (sLe(X)) is a tetrasaccharide that serves as a ligand for the set of cell adhesion proteins known as selectins. This interaction enables adhesion of leukocytes and cancer cells to endothelial cells within capillaries, resulting in their extravasation into tissues. The last step in sLe(X) biosynthesis is the α1,3-fucosyltrasferase (FUT)-catalyzed transfer of an L-fucose residue to carbohydrate acceptors. Impairing FUT activity compromises leukocyte homing to sites of inflammation and renders cancer cells less malignant. Inhibition of FUTs is, consequently, of great interest, but efforts to generate glycosyltransferase inhibitors, including FUT inhibitors, has proven challenging. Here we describe a metabolic engineering strategy to inhibit the biosynthesis of sLe(X) in cancer cells using peracetylated 5-thio-L-fucose (5T-Fuc). We show that 5T-Fuc is taken up by cancer cells and then converted into a sugar nucleotide analog, GDP-5T-Fuc, that blocks FUT activity and limits sLe(X) presentation on HepG2 cells with an EC(50) in the low micromolar range. GDP-5T-Fuc itself does not get transferred by either FUT3 or FUT7 at a measurable rate. We further demonstrate that treatment of cells with 5T-Fuc impaired their adhesive properties to immobilized adhesion molecules and human endothelial cells. 5T-Fuc, therefore, is a useful probe that can be used to modulate sLe(X) levels in cells to evaluate the consequences of inhibiting FUT-mediated sLe(X) formation. These data also reveal the utility of using sugar analogues that lead to formation of donor substrate analogues within cells as a general approach to blocking glycosyltransferases in cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».