Rapid and selective death of leukemia stem and progenitor cells induced by the compound 4-benzyl, 2-methyl, 1,2,4-thiadiazolidine, 3,5 dione (TDZD-8)
Notice bibliographique
Résumé
Leukemia is thought to arise from malignant stem cells, which have been described for acute and chronic myeloid leukemia (AML and CML) and for acute lymphoblastic leukemia (ALL). Leukemia stem cells (LSCs) are relatively resistant to current chemotherapy and likely contribute to disease relapse and progression. Consequently, the identification of drugs that can efficiently eradicate LSCs is an important priority. In the present study, we investigated the antileukemia activity of the compound TDZD-8. Analysis of primary AML, blast crisis CML (bcCML), ALL, and chronic lymphoblastic leukemia (CLL) specimens showed rapid induction of cell death upon treatment with TDZD-8. In addition, for myeloid leukemias, cytotoxicity was observed for phenotypically primitive cells, in vitro colony-forming progenitors, and LSCs as defined by xenotransplantation assays. In contrast, no significant toxicity was observed for normal hematopoietic stem and progenitor cells. Notably, cell death was frequently evident within 2 hours or less of TDZD-8 exposure. Cellular and molecular studies indicate that the mechanism by which TDZD-8 induces cell death involves rapid loss of membrane integrity, depletion of free thiols, and inhibition of both the PKC and FLT3 signaling pathways. We conclude that TDZD-8 uses a unique and previously unknown mechanism to rapidly target leukemia cells, including malignant stem and progenitor populations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».