Fibroblast Growth Factor Receptors-1 and -3 Play Distinct Roles in the Regulation of Bladder Cancer Growth and Metastasis: Implications for Therapeutic Targeting
Notice bibliographique
Résumé
Fibroblast growth factor receptors (FGFRs) are activated by mutation and overexpressed in bladder cancers (BCs), and FGFR inhibitors are currently being evaluated in clinical trials in BC patients. However, BC cells display marked heterogeneity in their responses to FGFR inhibitors, and the biological mechanisms underlying this heterogeneity are not well defined. Here we used a novel inhibitor of FGFRs 1-3 and RNAi to determine the effects of inhibiting FGFR1 or FGFR3 in a panel of human BC cell lines. We observed that FGFR1 was expressed in BC cells that also expressed the "mesenchymal" markers ZEB1 and vimentin, whereas FGFR3 expression was restricted to the E-cadherin- and p63-positive "epithelial" subset. Sensitivity to the growth-inhibitory effects of BGJ-398 was also restricted to the "epithelial" BC cells and it correlated directly with FGFR3 mRNA levels but not with the presence of activating FGFR3 mutations. In contrast, BGJ-398 did not strongly inhibit proliferation but did block invasion in the "mesenchymal" BC cells in vitro. Similarly, BGJ-398 did not inhibit primary tumor growth but blocked the production of circulating tumor cells (CTCs) and the formation of lymph node and distant metastases in mice bearing orthotopically implanted "mesenchymal" UM-UC3 cells. Together, our data demonstrate that FGFR1 and FGFR3 have largely non-overlapping roles in regulating invasion/metastasis and proliferation in distinct "mesenchymal" and "epithelial" subsets of human BC cells. The results suggest that the tumor EMT phenotype will be an important determinant of the biological effects of FGFR inhibitors in patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».