GW24-e2975 Over-expression of calpastatin aggravates <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i> cardiotoxicity induced by doxorubicin
Notice bibliographique
Résumé
Objectives Doxorubicin often causes damage to the heart, which may present as cardiomyopathy. However, the mechanisms by which doxorubicin induces cardiotoxicity remain not fully understood and effective prevention for doxorubicin cardiomyopathy is not available. Calpains, which are a family of calcium-dependent thiol-proteases, have been implicated in cardiovascular diseases. Their activities are tightly inhibited by calpastatin. This study used transgenic mice overexpressing calpastatin to study the role of calpain in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Methods The models of doxorubicin-induced cardiotoxicity were created by challenging the mice with 20 mg/kg doxorubicin intraperitoneally. Cardiomyocytes apoptosis was assayed by caspase-3 activity assay, DNA fragmentation ELISA and Annexin-V staining. Calpain activities in tissue and cultured cardiomyocytes in situ extracts were detected by using a fluorescence substrate Nsuccinyl-LLVY-AMC. ROS production was measured using DCF-DA molecule probe. Neonatal cardiomyocytes were infected with adenoviral vectors containing human calpain-1, calpain-2, calpastatin or beta-gal as a control at a multiplicity of infection of 100 PFU/cell. Cardiac function was determined by echocardiography and hemodynamic measurements. Results Doxorubicin decreased calpain activities in cultured neonatal mouse cardiomyocytes and in vivomouse hearts, which correlated with down-regulation of calpain-1 and calpain-2 proteins. Over-expression of calpastatin or treatment with pharmacological calpain inhibitors aggravated apoptosis in neonatal and adult cardiomyocytes caused by doxorubicin. On the while, over-expression of calpain-2 but not calpain-1 decreased doxorubicin-induced apoptosis in cardiomyocytes. The pro-apoptotic effects of calpain inhibition were concerned with down-regulation of AKT protein and mRNA expression, and a concomitant reduction in GSK-3 beta phosphorylation (Ser9) in doxorubicin-treated cardiomyocytes. Inhibiting AKT further increased doxorubicin-induced cardiac injuries, suggesting the effects of calpain inhibition may be mediated through inactivating the AKT signalling. In an in vivomodel of doxorubicin-induced cardiotoxicity, overexpression of calpastatin aggravated myocardial dysfunction in transgenic mice 5 days after doxorubicin treatment. The fiveday mortality was much higher in transgenic mice (29.16%) compared with their wild-type littermates (8%) after doxorubicin treatment. Conclusions Over-expression of calpastatin aggravates doxorubicin-induced cardiac injuries by calpain inhibition and thus, calpains may protect cardiomyocytes against doxorubicin-induced cardiotoxicity.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».