Abstract SY37-04: Bcl-2 family proteins as a paradigm for protein:protein interactions as chemotherapy targets
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Many aspects of cell signaling are regulated by protein:protein interactions including growth factor receptor signal transduction pathways, transcriptional regulatory complexes and programmed cell death. The Bcl-2 family proteins regulate programmed cell death via a series of protein:protein interactions that occur in the cytoplasm and in membranes. These interactions are regulated by the amount of the proteins, their locations and by post-translational modifications. The multi-domain pro-apoptotic Bcl-2 family members Bax and Bak directly regulate mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), an event widely accepted as committing most cells to apoptosis. MOMP results from an ordered series of steps beginning with activation of one or more Bcl-2 homology 3 proteins (BH3-proteins). Once activated, BH3-proteins bind to mitochondria, directly recruit and activate Bax and the constitutively membrane bound Bak. In some cases ‘activation’ involves releasing a previously activated Bax or Bak from inhibition by an anti-apoptotic protein of the Bcl-2 family. Oligomerization of integral membrane Bax and/or Bak culminates in membrane permeabilization. The embedded together model describes these interactions as a series of dynamic equilibria that change when the proteins interact with membranes. Because of their role regulating apoptosis in cancer cells and in response to chemotherapy, Bcl-2 family proteins are attractive targets for the development of small molecule inhibitors. The rational development of small molecules requires understanding in detail the molecular interactions that regulate activity. However, studying protein:protein interactions for membrane bound proteins is fraught with difficulties. I will describe some of the challenges of studying this family of proteins and the successes and surprises that resulted from our analyzing and perturbing their interactions for a variety of Bcl-2 family proteins in live cells. I will highlight recent data that suggests new avenues to targeting Bcl-2 family protein:protein interactions therapeutically. Citation Format: David W. Andrews. Bcl-2 family proteins as a paradigm for protein:protein interactions as chemotherapy targets. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr SY37-04. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-SY37-04
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».