P3‐357: Design, synthesis, and biological evaluation of novel fused‐ring systems to treat Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Evidence suggests that in order to prevent Alzheimer's disease (AD) progression one has to develop novel agents to target multiple AD pathways as disease-modifying agents. We are developing fused heterocyclic ring systems to target the cholinergic, metal and oxidative stress mediated neurotoxicity. Structure activity data for a library of novel heterocyclic molecules and their potential as disease-modifying agents will be presented. Computational/molecular modeling studies: The structure-based design (SBD) module is used to design novel fused ring systems and the ligand-enzyme binding interactions with monomeric human acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) enzymes are investigated. Synthetic Organic Chemistry: Currently, a synthetic protocol has been developed to prepare acridine derivatives. The synthesis involved reduction of nitro-substituted-benzoic acid derivatives to aminobenzoic acid derivatives which was reacted with cyclohexanone in presence of phosphorous oxychloride to obtain 9-chloro-substituted tetrahydroacridine intermediate which was further reacted with various peripheral anionic site and antioxidant pharmacophores to afford target molecules possessing varying steric and electronic properties Cholinesterase inhibition assay: Compounds are screened for inhibition of mammalian AChE and BuChE. The concentrations of the test compounds causing 50% inhibition (IC50, μM) are calculated.Metal chelation and antioxidant property evaluation: Metal-chelation ability is evaluated using UV spectroscopy whereas antioxidant properties are evaluated using oxygen radical absorbance capacity assay (ORAC-FL). We have synthesized compounds that were characterized via analytical techniques including nuclear magnetic spectroscopy and mass spectrometry. Purity of the compounds is assessed by HPLC analysis. Anticipated results will include a library of acridine derivatives varying in chemical and physical properties. Molecular modeling studies have indicated the central fused acridine ring undergoes favourable interactions within the catalytic site of AChE enzyme. Preliminary data on their ability to inhibit both AChE and BuChEs, their ability to chelate metals and antioxidant properties along with detailed enzyme-ligand binding investigations will be discussed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».