Phenotypic Dissection of Bone Mineral Density Reveals Skeletal Site Specificity and Facilitates the Identification of Novel Loci in the Genetic Regulation of Bone Mass Attainment
Notice bibliographique
Résumé
Heritability of bone mineral density (BMD) varies across skeletal sites, reflecting different relative contributions of genetic and environmental influences. To quantify the degree to which common genetic variants tag and environmental factors influence BMD, at different sites, we estimated the genetic (rg) and residual (re) correlations between BMD measured at the upper limbs (UL-BMD), lower limbs (LL-BMD) and skull (SK-BMD), using total-body DXA scans of ∼ 4,890 participants recruited by the Avon Longitudinal Study of Parents and their Children (ALSPAC). Point estimates of rg indicated that appendicular sites have a greater proportion of shared genetic architecture (LL-/UL-BMD rg = 0.78) between them, than with the skull (UL-/SK-BMD rg = 0.58 and LL-/SK-BMD rg = 0.43). Likewise, the residual correlation between BMD at appendicular sites (r(e) = 0.55) was higher than the residual correlation between SK-BMD and BMD at appendicular sites (r(e) = 0.20-0.24). To explore the basis for the observed differences in rg and re, genome-wide association meta-analyses were performed (n ∼ 9,395), combining data from ALSPAC and the Generation R Study identifying 15 independent signals from 13 loci associated at genome-wide significant level across different skeletal regions. Results suggested that previously identified BMD-associated variants may exert site-specific effects (i.e. differ in the strength of their association and magnitude of effect across different skeletal sites). In particular, variants at CPED1 exerted a larger influence on SK-BMD and UL-BMD when compared to LL-BMD (P = 2.01 × 10(-37)), whilst variants at WNT16 influenced UL-BMD to a greater degree when compared to SK- and LL-BMD (P = 2.31 × 10(-14)). In addition, we report a novel association between RIN3 (previously associated with Paget's disease) and LL-BMD (rs754388: β = 0.13, SE = 0.02, P = 1.4 × 10(-10)). Our results suggest that BMD at different skeletal sites is under a mixture of shared and specific genetic and environmental influences. Allowing for these differences by performing genome-wide association at different skeletal sites may help uncover new genetic influences on BMD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».