PPARα and fatty acid oxidation mediate glucocorticoid resistance in chronic lymphocytic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
High-dose glucocorticoids (GCs) can be a useful treatment for aggressive forms of chronic lymphocytic leukemia (CLL). However, their mechanism of action is not well understood, and resistance to GCs is inevitable. In a minimal, serum-free culture system, the synthetic GC dexamethasone (DEX) was found to decrease the metabolic activity of CLL cells, indicated by down-regulation of pyruvate kinase M2 (PKM2) expression and activity, decreased levels of pyruvate and its metabolites, and loss of mitochondrial membrane potential. This metabolic restriction was associated with decreased size and death of some of the tumor cells in the population. Concomitant plasma membrane damage increased killing of CLL cells by DEX. However, the nuclear receptor peroxisome proliferator activated receptor α (PPARα), which regulates fatty acid oxidation, was also increased by DEX, and adipocyte-derived lipids, lipoproteins, and propionic acid protected CLL cells from DEX. PPARα and fatty acid oxidation enzyme inhibitors increased DEX-mediated killing of CLL cells in vitro and clearance of CLL xenografts in vivo. These findings suggest that GCs prevent tumor cells from generating the energy needed to repair membrane damage, fatty acid oxidation is a mechanism of resistance to GC-mediated cytotoxicity, and PPARα inhibition is a strategy to improve the therapeutic efficacy of GCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».