Hepatic organic anion transporting polypeptide transporter and thyroid hormone receptor interplay determines cholesterol and glucose homeostasis
Notice bibliographique
Résumé
UNLABELLED: The role of organic anion transporting polypeptides (OATPs), particularly the members of OATP1B subfamily, in hepatocellular handling of endogenous and exogenous compounds is an important and emerging area of research. Using a mouse model lacking Slco1b2, the murine ortholog of the OATP1B subfamily, we have demonstrated previously that genetic ablation causes reduced hepatic clearance capacity for substrates. In this study, we focused on the physiological function of the hepatic OATP1B transporters. First, we studied the influence of the Oatp1b2 deletion on bile acid (BA) metabolism, showing that lack of the transporter results in a significantly reduced expression of Cyp7a1, the key enzyme of BA synthesis, resulting in elevated cholesterol levels after high dietary fat challenge. Furthermore, Slco1b2-/- mice exhibited delayed clearance after oral glucose challenge resulting from reduced hepatic glucose uptake. In addition to increased hepatic glycogen content, Slco1b2-/- mice exhibited reduced glucose output after pyruvate challenge. This is in accordance with reduced hepatic expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) in knockout mice. We show that this phenotype is due to the loss of liver-specific Oatp1b2-mediated hepatocellular thyroid hormone entry, which then leads to reduced transcriptional activation of target genes of hepatic thyroid hormone receptor (TR), including Cyp7a1 and Pepck but also Dio1 and Glut2. Importantly, we assessed human relevance using a cohort of archived human livers in which OATP1B1 expression was noted to be highly associated with TR target genes, especially for glucose facilitating transporter 2 (GLUT2). Furthermore, GLUT2 expression was significantly decreased in livers harboring a common genetic polymorphism in SLCO1B1. CONCLUSION: Our findings reveal that OATP1B-mediated hepatic thyroid hormone entry is a key determinant of cholesterol and glucose homeostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».