Mouse Prion Protein Polymorphism Phe-108/Val-189 Affects the Kinetics of Fibril Formation and the Response to Seeding
Notice bibliographique
Résumé
Prion diseases are fatal neurodegenerative disorders associated with the polymerization of the cellular form of prion protein (PrP C ) into an amyloidogenic β-sheet infectious form (PrP Sc ). The sequence of host PrP is the major determinant of host prion disease susceptibility. In mice, the presence of allele a ( Prnp a , encoding the polymorphism Leu-108/Thr-189) or b ( Prnp b , Phe-108/Val-189) is associated with short or long incubation times, respectively, following infection with PrP Sc . The molecular bases linking PrP sequence, infection susceptibility, and convertibility of PrP C into PrP Sc remain unclear. Here we show that recombinant PrP a and PrP b aggregate and respond to seeding differently in vitro . Our kinetic studies reveal differences during the nucleation phase of the aggregation process, where PrP b exhibits a longer lag phase that cannot be completely eliminated by seeding the reaction with preformed fibrils. Additionally, PrP b is more prone to propagate features of the seeds, as demonstrated by conformational stability and electron microscopy studies of the formed fibrils. We propose a model of polymerization to explain how the polymorphisms at positions 108 and 189 produce the phenotypes seen in vivo . This model also provides insight into phenomena such as species barrier and prion strain generation, two phenomena also influenced by the primary structure of PrP. Background: Alleles Prnp a and Prnp b of mouse prion protein (PrP) influence the incubation period of prion disease. Results: PrP a and PrP b , products of these alleles, aggregate differently in vitro . Conclusion: The polymorphism at 108/189 influences the oligomeric stages of PrP polymerization. Significance: Elucidating the mechanism of PrP aggregation is relevant to understanding prion disease susceptibility, prion strains, and species barriers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».