P04-39. Recognizing a dynamic HIV-1 target: a structural look at the interaction between bnAb 2F5 and varying gp41 MPER sequences
Notice bibliographique
Résumé
The quest to create an HIV-1 vaccine capable of eliciting broadly neutralizing antibodies (bnAbs) against Env has been challenging. Amongst others, one difficulty in creating a potent immunogen resides in the substantial overall sequence variability of HIV Env across different clades. One of the few conserved regions of Env is the membrane proximal external region (MPER) of gp41, a tryptophan-rich stretch spanning residues 660 to 683. To date, three bnAbs have had their primary epitope mapped to this region: 2F5, Z13 and 4E10. In this study, we first extensively describe the variability of the gp41 MPER by performing a search of the Los Alamos National Laboratory HIV database and show variation at each position of the MPER. Subsequently, we evaluate the ability of the bnAb 2F5 to recognize varying sequences of the gp41 MPER at a molecular level. We report our attempts to co-crystallize 2F5 Fab' fragments with 28 different MPER peptides. In 16 cases, the resulting crystal structures show the various MPER peptides bound to the 2F5 Fab'. A variety of amino acid substitutions outside the DKW core epitope are tolerated. However, changes at the DKW motif itself are restricted to those residues that preserve the aspartate negative charge, the stacking arrangement between the beta-turn tryptophan and lysine, and the positive charge of the latter. We also characterize a possible molecular mechanism of 2F5 escape by sequence variability at position 667, when an alanine residue is replaced by amino acids with bulkier side chains, a substitution often found in HIV-1 clade C isolates. From our results, we propose an expanded molecular model of epitope recognition by bnAb 2F5, which will help in guiding future attempts at designing small molecule MPER-like vaccines capable of eliciting 2F5-like bnAbs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».