Critical Hydrogen Bond Formation for Activation of the Angiotensin II Type 1 Receptor
Notice bibliographique
Résumé
G protein-coupled receptors contain selectively important residues that play central roles in the conformational changes that occur during receptor activation. Asparagine 111 (N111 3.35 ) is such a residue within the angiotensin II type 1 (AT 1 ) receptor. Substitution of N111 3.35 for glycine leads to a constitutively active receptor, whereas substitution for tryptophan leads to an inactivable receptor. Here, we analyzed the AT 1 receptor and two mutants (N111G and N111W) by molecular dynamics simulations, which revealed a novel molecular switch involving the strictly conserved residue D74 2.50 . Indeed, D74 2.50 forms a stable hydrogen bond (H-bond) with the residue in position 111 3.35 in the wild-type and the inactivable receptor. However, in the constitutively active mutant N111G-AT 1 receptor, residue D74 is reoriented to form a new H-bond with another strictly conserved residue, N46 1.50 . When expressed in HEK293 cells, the mutant N46G-AT 1 receptor was poorly activable, although it retained a high binding affinity. Interestingly, the mutant N46G/N111G-AT 1 receptor was also inactivable. Molecular dynamics simulations also revealed the presence of a cluster of hydrophobic residues from transmembrane domains 2, 3, and 7 that appears to stabilize the inactive form of the receptor. Whereas this hydrophobic cluster and the H-bond between D74 2.50 and W111 3.35 are more stable in the inactivable N111W-AT 1 receptor, the mutant N111W/F77A-AT 1 receptor, designed to weaken the hydrophobic core, showed significant agonist-induced signaling. These results support the potential for the formation of an H-bond between residues D74 2.50 and N46 1.50 in the activation of the AT 1 receptor. Background: The N111G and N111W mutations make the AT 1 receptor constitutively active and inactivable, respectively. Results: The orientation and interactions of D74 2.50 are influenced by the residue at position 111 3.35 . Conclusion: H-bond formation between D74 2.50 and N46 1.50 is critical for AT 1 receptor activation. Significance: This novel molecular switch could be involved in the GPCR activation mechanism as it involves highly conserved residues D 2.50 and N 1.50 .
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».