Crystal Structures of the RNA-dependent RNA Polymerase Genotype 2a of Hepatitis C Virus Reveal Two Conformations and Suggest Mechanisms of Inhibition by Non-nucleoside Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Crystal structures of the RNA-dependent RNA polymerase genotype 2a of hepatitis C virus (HCV) from two crystal forms have been determined. Similar to the three-dimensional structures of HCV polymerase genotype 1b and other known polymerases, the structures of the HCV polymerase genotype 2a in both crystal forms can be depicted in the classical right-hand arrangement with fingers, palm, and thumb domains. The main structural differences between the molecules in the two crystal forms lie at the interface of the fingers and thumb domains. The relative orientation of the thumb domain with respect to the fingers and palm domains and the beta-flap region is altered. Structural analysis reveals that the NS5B polymerase in crystal form I adopts a "closed" conformation that is believed to be the active form, whereas NS5B in crystal form II adopts an "open" conformation and is thus in the inactive form. In addition, we have determined the structures of two NS5B polymerase/non-nucleoside inhibitor complexes. Both inhibitors bind at a common binding site, which is nearly 35 A away from the polymerase active site and is located in the thumb domain. The binding pocket is predominantly hydrophobic in nature, and the enzyme inhibitor complexes are stabilized by hydrogen bonding and van der Waals interactions. Inhibitors can only be soaked in crystal form I and not in form II; examination of the enzyme-inhibitor complex reveals that the enzyme has undergone a dramatic conformational change from the form I (active) complex to the form II (inactive).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».