The M2 Module of the Cys-His-rich Domain (CHRD) of PCSK9 Protein Is Needed for the Extracellular Low-density Lipoprotein Receptor (LDLR) Degradation Pathway
Notice bibliographique
Résumé
PCSK9 enhances the cellular degradation of the LDL receptor (LDLR), leading to increased plasma LDL cholesterol. This multidomain protein contains a prosegment, a catalytic domain, a hinge region, and a cysteine-histidine rich domain (CHRD) composed of three tightly packed modules named M1, M2, and M3. The CHRD is required for the activity of PCSK9, but the mechanism behind this remains obscure. To define the contribution of each module to the function of PCSK9, we dissected the CHRD structure. Six PCSK9 deletants were generated by mutagenesis, corresponding to the deletion of only one (ΔM1, ΔM2, ΔM3) or two (ΔM12, ΔM13, ΔM23) modules. Transfection of HEK293 cells showed that all deletants were well processed and expressed compared with the parent PCSK9 but that only those lacking the M2 module were secreted. HepG2 cells lacking endogenous PCSK9 (HepG2/shPCSK9) were used for the functional analysis of the extracellular or intracellular activity of PCSK9 and its deletants. To analyze the ability of the deletants to enhance the LDLR degradation by the intracellular pathway, cellular expressions revealed that only the ΔM2 deletant retains a comparable total LDLR-degrading activity to full-length PCSK9. To probe the extracellular pathway, HepG2/shPCSK9 cells were incubated with conditioned media from transfected HEK293 or HepG2/shPCSK9 cells, and cell surface LDLR levels were analyzed by FACS. The results showed no activity of any secreted deletant compared with PCSK9. Thus, although M2 is dispensable for secretion, its presence is required for the extracellular activity of PCSK9 on cell surface LDLR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».