The cardiac ryanodine receptor luminal Ca2+ sensor governs Ca2+ waves, ventricular tachyarrhythmias and cardiac hypertrophy in calsequestrin-null mice
Notice bibliographique
Résumé
CASQ2 (cardiac calsequestrin) is commonly believed to serve as the SR (sarcoplasmic reticulum) luminal Ca2+ sensor. Ablation of CASQ2 promotes SCWs (spontaneous Ca2+ waves) and CPVT (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia) upon stress but not at rest. How SCWs and CPVT are triggered by stress in the absence of the CASQ2-based luminal Ca2+ sensor is an important unresolved question. In the present study, we assessed the role of the newly identified RyR2 (ryanodine receptor 2)-resident luminal Ca2+ sensor in determining SCW propensity, CPVT susceptibility and cardiac hypertrophy in Casq2-KO (knockout) mice. We crossbred Casq2-KO mice with RyR2 mutant (E4872Q+/-) mice, which lack RyR2-resident SR luminal Ca2+ sensing, to generate animals with both deficiencies. Casq2+/- and Casq2-/- mice showed stress-induced VTs (ventricular tachyarrhythmias), whereas Casq2+/-/E4872Q+/- and Casq2-/-/E4872Q+/- mice displayed little or no stress-induced VTs. Confocal Ca2+ imaging revealed that Casq2-/- hearts frequently exhibited SCWs after extracellular Ca2+ elevation or adrenergic stimulation, whereas Casq2-/-/E4872Q+/- hearts had few or no SCWs under the same conditions. Cardiac hypertrophy developed and CPVT susceptibility increased with age in Casq2-/- mice, but not in Casq2-/-/E4872Q+/- mice. However, the amplitudes and dynamics of voltage-induced Ca2+ transients in Casq2-/- and Casq2-/-/E4872Q+/- hearts were not significantly different. Our results indicate that SCWs, CPVT and hypertrophy in Casq2-null cardiac muscle are governed by the RyR2-resident luminal Ca2+ sensor. This implies that defects in CASQ2-based lumi-nal Ca2+ sensing can be overridden by the RyR2-resident luminal Ca2+ sensor. This makes this RyR2-resident sensor a promising molecular target for the treatment of Ca2+-mediated arrhythmias.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».