A novel CYP2A6 allele, CYP2A6*23, impairs enzyme function in vitro and in vivo and decreases smoking in a population of Black-African descent
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: CYP2A6 is the main enzyme involved in nicotine metabolism in humans. We have identified a novel allele, CYP2A6*23 (2161C>T, R203C), in individuals of Black-African descent and investigated its impact on enzyme activity and association with smoking status. METHODS: Wild-type and variant enzymes containing amino acid changes R203C (CYP2A6*23), R203S (CYP2A6*16) and V365M (CYP2A6*17) were expressed in Escherichia coli. The effect of CYP2A6*23 in vivo was examined in individuals of Black-African descent given 4 mg oral nicotine. RESULTS: CYP2A6*23 occurred at an allele frequency of 2.0% in individuals of Black-African descent (N=560 alleles, 95% confidence interval, 0.8-3.1%) and was not detected in Caucasians (N=334 alleles), Chinese (N=288 alleles) or Japanese (N=104 alleles). In vitro, CYP2A6.23 had greatly reduced activity toward nicotine C-oxidation similar to CYP2A6.17, as well as reduced coumarin 7-hydroxylation. Conversely, CYP2A6.16 did not differ in activity compared with the wild-type enzyme. The trans-3'-hydroxycotinine to cotinine ratio, a phenotypic measure of CYP2A6 activity in vivo, was lower in CYP2A6*1/*23 and CYP2A6*23/*23 individuals (mean adjusted ratio of 0.60, n=5) compared with CYP2A6*1/*1 individuals (mean adjusted ratio of 1.21, n=150) (P<0.04). CYP2A6*23 trended toward a higher allele frequency in nonsmokers (3.1%, N=9/286 alleles) compared with smokers (0.7%, N=2/274 alleles) (P=0.06). CONCLUSION: These results suggest the novel CYP2A6*23 allele impairs enzyme function in vitro and in vivo and trends toward an association with lower risk of smoking.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».