Lack of Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 2 Leads to Exacerbated Left Ventricular Dysfunction and Adverse Extracellular Matrix Remodeling in Response to Biomechanical Stress
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Remodeling of the extracellular matrix (ECM) is a key aspect of myocardial response to biomechanical stress and heart failure. Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) regulate the ECM turnover through negative regulation of matrix metalloproteinases (MMPs), which degrade the ECM structural proteins. Tissue inhibitor of metalloproteinases 2 is unique among TIMPs in activating pro-MMP2 in addition to inhibiting a number of MMPs. Given this dual role of TIMP2, we investigated whether TIMP2 serves a critical role in heart disease. METHODS AND RESULTS: Pressure overload by transverse aortic constriction (TAC) in 8-week-old male mice resulted in greater left ventricular hypertrophy, fibrosis, dilation, and dysfunction in TIMP2-deficient (TIMP2(-/-)) compared with wild-type mice at 2 weeks and 5 weeks post-TAC. Despite lack of MMP2 activation, total collagenase activity and specific membrane type MMP activity were greater in TIMP2(-/-)-TAC hearts. Loss of TIMP2 resulted in a marked reduction of integrin β1D levels and compromised focal adhesion kinase phosphorylation, resulting in impaired adhesion of cardiomyocytes to ECM proteins, laminin, and fibronectin. Nonuniform ECM remodeling in TIMP2(-/-)-TAC hearts revealed degraded network structure as well as excess fibrillar deposition. Greater fibrosis in TIMP2(-/-)-TAC compared with wild-type TAC hearts was due to higher levels of SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) and posttranslational stabilization of collagen fibers rather than increased collagen synthesis. Inhibition of MMPs including membrane type MMP significantly reduced left ventricular dilation and dysfunction, hypertrophy, and fibrosis in TIMP2(-/-)-TAC mice. CONCLUSIONS: Lack of TIMP2 leads to exacerbated cardiac dysfunction and remodeling after pressure overload because of excess activity of membrane type MMP and loss of integrin β1D, leading to nonuniform ECM remodeling and impaired myocyte-ECM interaction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».