Determining the Dimensions of the Drug-binding Domain of Human P-glycoprotein Using Thiol Cross-linking Compounds as Molecular Rulers
Notice bibliographique
Résumé
The human multidrug resistance P-glycoprotein (P-gp) interacts with a broad range of compounds with diverse structures and sizes. There is considerable evidence indicating that residues in transmembrane segments 4-6 and 10-12 form the drug-binding site. We attempted to measure the size of the drug-binding site by using thiol-specific methanethiosulfonate (MTS) cross-linkers containing spacer arms of 2 to 17 atoms. The majority of these cross-linkers were also substrates of P-gp, because they stimulated ATPase activity (2.5- to 10.1-fold). 36 P-gp mutants with pairs of cysteine residues introduced into transmembrane segments 4-6 and 10-12 were analyzed after reaction with 0.2 mm MTS cross-linker at 4 degrees C. The cross-linked product migrated with lower mobility than native P-gp in SDS gels. 13 P-gp mutants were cross-linked by MTS cross-linkers with spacer arms of 9-25 A. Vinblastine and cyclosporin A inhibited cross-linking. The emerging picture from these results and other studies is that the drug-binding domain is large enough to accommodate compounds of different sizes and that the drug-binding domain is "funnel" shaped, narrow at the cytoplasmic side, at least 9-25 A in the middle, and wider still at the extracellular surface.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».