P4‐371: PRECLINICAL DEVELOPMENT OF AN AMYLOID‐B OLIGMER (ABO) SPECIFIC MONOCLONAL ANTIBODY (5E3) FOR POTENTIAL PASSIVE IMMUNOTHERAPY OF ALZHEIMER'S DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
Soluble AβOs trigger a cascade of toxic signaling in neurons that disrupt neuronal communication, causing cell death, behavior dysfunction and memory loss in AD. A murine monoclonal antibody (m5E3) against a conformationally constrained epitope (cSNK) has been developed, with demonstrated specificity and selectivity against AβOs (Silverman et al. 2012; Gibbs et al., 2013). The m5E3 specifically recognizes AβOs in AD CSF and TBS brain extracts, while displaying negligible reactivity to healthy controls. This provides a unique opportunity to selectively target and neutralize toxic AβOs implicated in the progression of AD. In the current study, target engagement for m5E3 in the Tg2576 AD mouse model was evaluated. Humanized constructs of m5E3 have been generated and characterization in vitro and in vivo in mouse models is in progress. Aged (12 mo.) Tg2576 mice were treated weekly with mAb5E3 or nonspecific murine IgG1 control for six weeks. At study termination, soluble aggregated Aβ were assayed in plasma, CSF and brain homogenates. The m5E3 was humanized (h5E3) to IgG1, IgG2 and IgG4 frameworks and purified antibodies characterized by Western analysis and affinity confirmed against cSNK epitope (Octet analysis and Biacore™ 300). Treatment with m5E3 antibody was evaluated for impact on the levels of soluble AβOs in CSF and brain homogenates in Tg2576 treated mice. This data is consistent with previous analyses and further supports selective target engagement of pathophysiologically relevant AβOs. Humanized h5E3 variants have been generated and shown to retain the same affinity, specificity and selectivity as m5E3 against the conformational epitope cSNK and AβOs species. The therapeutic potential of m5E3 is under evaluation in preclinical mouse models. These studies suggest intervention with 5E3 selectively targets AβO species and may represent a unique immunotherapeutic approach. Emergent BioSolutions is now positioned to study the h5E3 variants for lead selection and further development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».