Abstract 3890: Induction of cell cycle arrest and apoptosis in mantle cell lymphoma by AZD5438, a novel cyclin-dependent kinase inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mantle cell lymphoma (MCL) is recognized as a distinct subtype of B-cell lymphoma and it is characterized by cyclin D1 over-expression, which is caused by t(11;14)(q13;q32) translocation and unregulated cell cycle progression driven by increased cyclin-dependent kinase (CDK) activity. Accordingly, small inhibitors for CDKs represent a potential therapy for MCL. We are investigating a selective small molecule CDK inhibitor, AZD5438, which has nanomolar ranges of IC50 for cyclin E/CDK2, cyclin A/CDK2, cyclin B1/CDK1 and cyclin T/CDK9 and comparing its anti-tumor effects with a pan-CDK inhibitor, Flavopiridol. We hypothesize that inhibition of CDK1/2 by AZD5438 may lead to G1/S and G2 arrest, and therefore inhibit tumor cell proliferation and induce apoptosis in MCL. In Jeko-1 MCL cell lines, AZD5438 has shown both time- and dose-dependent inhibition of cell proliferation, inhibition of the phosphorylation of CDK substrates, and cell cycle arrest in G1 phase. The EC50 for AZD 5438 is 1μM as determined by inhibition of cell viability. We further developed an in vivo MCL xenograft assay: first, to guide the optimization of dosage and dosing schedule for clinical use; and second, to explore the selectivity and potency of this drug using phospho-histone H3 (Ser10) flow cytometry and phosopho-Rb (Ser249/Thr252) immunoblotting as our drug efficacy monitoring system. Recently we have established GFP transduced Jeko-1 cells and inoculated them into 8 to 12 week-old, immune-compromised NOD SCID mice. Investigations of AZD5438 drug dosage in this xenograft model are ongoing. Ultimately, this project is aimed at improving the treatment for MCL patients and reducing the toxic responses to the standard chemotherapeutic regimes. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2010;70(8 Suppl):Abstract nr 3890.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».