Abstract A20: hTERT promoter hypermethylation is a cancer signature which predicts survival and response to targeted therapy in pediatric nervous system tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Defining grade of malignancy and disease progression is a major goal in pediatric neurooncology. Since telomerase is a hallmark of cancer, we examined whether promoter methylation of hTERT, the catalytic subunit of telomerase, can be a biomarker for malignancy, response to therapy and patient outcome. Patients and methods: Whole genome methylation arrays (discovery cohort n=280), Sequenom and pyrosequencing of hTERT promoter (validation cohort, n=219) were performed on patient samples and normal tissues. Correlation between hTERT promoter methylation, telomere maintenance and patient outcome was performed. Results: Using the discovery cohort, we uncovered a specific region upstream-of-the transcription-start-site (UTSS) of hTERT that is hypermethylated in 100% of malignant neoplasms that express hTERT and unmethylated in normal tissues and in low grade tumors lacking hTERT expression. In the validation cohort, this biomarker had positive and negative predictive values of 1.0 and 0.93, respectively. UTSS methylation increased in tumors as they evolved from low to high grade and from primary to metastatic. Furthermore, UTSS methylation was able to identify which low grade neoplasms would progress to malignant cancers. Ependymomas with and without UTSS methylation had 5-year overall survival of 51+/-10% and 95+/-5% respectively (p=0.0008). Finally, UTSS methylation could predict which tumors would respond to targeted therapy with telomerase inhibitor. Conclusion: Hypermethylation of a specific region in the hTERT promoter is a cancer signature. It positively correlates with higher hTERT expression, tumor progression and poor prognosis. hTERT UTSS methylation may also represent a diagnostic tool and a therapeutic target for pediatric nervous system tumors. Citation Format: Pedro castelo-branco, Sanaa Choufani, Stephen Mack, Denis Gallagher, Cindy Zhang, Tatiana Lipman, Nataliya Zhukova, Erin J. Walker, Diana Merino, Jonathan D. Jonathan, Cynthia Elizabeth, Noa Alon, Libo Zhang, Volker Hovestadt, Marcel Kool, David TW Jones, Sidney Croul, Cynthia Hawkins, Johann Hitzler, Jean C.Y. Wang, David Malkin, Sylvain Baruchel, Peter B. Dirks, Stefan Pfister, Michael Taylor, Rosanna Weksberg, Uri Tabori. hTERT promoter hypermethylation is a cancer signature which predicts survival and response to targeted therapy in pediatric nervous system tumors. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Pediatric Cancer at the Crossroads: Translating Discovery into Improved Outcomes; Nov 3-6, 2013; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;74(20 Suppl):Abstract nr A20.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».