Opposite effect of two cytomegalovirus DNA polymerase mutations on replicative capacity and polymerase activity
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Human cytomegalovirus (HCMV) infections cause significant morbidity in immunocompromised hosts. The aim of this study was to characterize the role of two HCMV DNA polymerase mutations (K805Q and T821I) found in a ganciclovir- and foscarnet-resistant clinical isolate from an AIDS patient. METHODS: The effects of single and dual DNA polymerase mutations on virus susceptibility and replicative capacity, as well as on enzymatic activity, were studied using recombinant viruses generated from overlapping cosmids and DNA polymerase enzymes expressed in rabbit reticulocyte lysates. RESULTS: Recombinant viruses containing mutations K805Q, T821I and K805Q+T821I had 0.8-fold, 5.3-fold and 4.8-fold increases in ganciclovir 50% inhibitory concentration (IC(50)) values and 0.3-fold, 23.3-fold and 15.6-fold increases in foscarnet IC(50) values, respectively, compared with those of the wild-type virus. The recombinant virus T821I had impaired replication in fibroblastic cells on day 2 post-infection with a decrease in viral titres of 3.5-fold, 4.3-fold and 2.6-fold compared to the recombinant wild-type, K805Q and K805Q+T821I viruses, respectively. Enzymatic studies of wild-type and mutant DNA polymerase enzymes in presence of foscarnet resulted in IC(50) values that were similar to those of the recombinant viruses. Steady-state kinetic constants K(m) and V(max) derived from Michaelis-Menten equations showed that the activity of the mutant T821I enzyme was diminished compared with those of wild-type, K805Q and K805Q+T821I mutant enzymes. Thermodynamic stability of the two single mutant enzymes was opposed as shown by computer-assisted three-dimensional modelling studies. CONCLUSIONS: The HCMV DNA polymerase mutation K805Q improved the fitness of the T821I mutation associated with high levels of resistance to foscarnet.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».