Carbonic Anhydrase Inhibitors. Design of Selective, Membrane-Impermeant Inhibitors Targeting the Human Tumor-Associated Isozyme IX
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Notice bibliographique
Résumé
A series of positively charged sulfonamides were obtained by reaction of aminobenzolamide [5-(4-aminobenzenesulfonylamino)-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide] with tri-/tetrasubstituted pyrilium salts possessing alkyl-, aryl- or combinations of alkyl and aryl groups at the pyridinium ring. The new compounds reported here were assayed for the inhibition of four physiologically relevant carbonic anhydrase (CA, EC 4.2.1.1) isozymes: the cytosolic hCA I and II, the membrane-anchored bCA IV, and the membrane-bound, tumor-associated isozyme hCA IX. They showed potent inhibitory activity against all investigated isozymes, although with different profiles. For CA I the new derivatives showed inhibition constants in the range of 3-12 nM, for CA II in the range of 0.20-5.96 nM, against CA IV in the range of 2.0-10.3 nM, and against CA IX in the range of 3-45 nM, respectively. These new compounds are membrane-impermeant due to their salt-like character. Some of these derivatives were also tested for their inhibitory activity against the Cl(-)/HCO(3)(-) anion exchanger AE1: two derivatives showed inhibitory activity in the low micromolar range, whereas one compound was inactive at these concentrations. The high affinity of these new derivatives for the tumor-associated isozyme CA IX and their membrane impermeability make this type of CA inhibitor interesting candidates for the selective inhibition of only the tumor-associated isozyme and not the cytosolic ones, for which they also show high potency. Furthermore, we prove here for the first time that the CA-AE metabolon can be inhibited by the same type of sulfonamide derivative.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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