Cross-platform pathway-based analysis identifies markers of response to the PARP inhibitor olaparib
Notice bibliographique
Résumé
Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) is an enzyme involved in DNA repair. PARP inhibitors can act as chemosensitizers, or operate on the principle of synthetic lethality when used as single agent. Clinical trials have shown drugs in this class to be promising for BRCA mutation carriers. We postulated that inability to demonstrate response in non-BRCA carriers in which BRCA is inactivated by other mechanisms or with deficiency in homologous recombination for DNA repair is due to lack of molecular markers that define a responding subpopulation. We identified candidate markers for this purpose for olaparib (AstraZeneca) by measuring inhibitory effects of nine concentrations of olaparib in 22 breast cancer cell lines and identifying features in transcriptional and genome copy number profiles that were significantly correlated with response. We emphasized in this discovery process genes involved in DNA repair. We found that the cell lines that were sensitive to olaparib had a significant lower copy number of BRCA1 compared to the resistant cell lines (p value 0.012). In addition, we discovered seven genes from DNA repair pathways whose transcriptional levels were associated with response. These included five genes (BRCA1, MRE11A, NBS1, TDG, and XPA) whose transcript levels were associated with resistance and two genes (CHEK2 and MK2) whose transcript levels were associated with sensitivity. We developed an algorithm to predict response using the seven-gene transcription levels and applied it to 1,846 invasive breast cancer samples from 8 U133A/plus 2 (Affymetrix) data sets and found that 8-21 % of patients would be predicted to be responsive to olaparib. A similar response frequency was predicted in 536 samples analyzed on an Agilent platform. Importantly, tumors predicted to respond were enriched in basal subtype tumors. Our studies support clinical evaluation of the utility of our seven-gene signature as a predictor of response to olaparib.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».