Loops Govern SH2 Domain Specificity by Controlling Access to Binding Pockets
Notice bibliographique
Résumé
Cellular functions require specific protein-protein interactions that are often mediated by modular domains that use binding pockets to engage particular sequence motifs in their partners. Yet, how different members of a domain family select for distinct sequence motifs is not fully understood. The human genome encodes 120 Src homology 2 (SH2) domains (in 110 proteins), which mediate protein-protein interactions by binding to proteins with diverse phosphotyrosine (pTyr)-containing sequences. The structure of the SH2 domain of BRDG1 bound to a peptide revealed a binding pocket that was blocked by a loop residue in most other SH2 domains. Analysis of 63 SH2 domain structures suggested that the SH2 domains contain three binding pockets, which exhibit selectivity for the three positions after the pTyr in a peptide, and that SH2 domain loops defined the accessibility and shape of these pockets. Despite sequence variability in the loops, we identified conserved structural features in the loops of SH2 domains responsible for controlling access to these surface pockets. We engineered new loops in an SH2 domain that altered specificity as predicted. Thus, selective blockage of binding subsites or pockets by surface loops provides a molecular basis by which the diverse modes of ligand recognition by the SH2 domain may have evolved and provides a framework for engineering SH2 domains and designing SH2-specific inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».