A Nanobody Binding to Non-Amyloidogenic Regions of the Protein Human Lysozyme Enhances Partial Unfolding but Inhibits Amyloid Fibril Formation
Notice bibliographique
Résumé
We report the effects of the interaction of two camelid antibody fragments, generally called nanobodies, namely cAb-HuL5 and a stabilized and more aggregation-resistant variant cAb-HuL5G obtained by protein engineering, on the properties of two amyloidogenic variants of human lysozyme, I56T and D67H, whose deposition in vital organs including the liver, kidney, and spleen is associated with a familial non-neuropathic systemic amyloidosis. Both NMR spectroscopy and X-ray crystallographic studies reveal that cAb-HuL5 binds to the α-domain, one of the two lobes of the native lysozyme structure. The binding of cAb-HuL5/cAb-HuL5G strongly inhibits fibril formation by the amyloidogenic variants; it does not, however, suppress the locally transient cooperative unfolding transitions, characteristic of these variants, in which the β-domain and the C-helix unfold and which represents key early intermediate species in the formation of amyloid fibrils. Therefore, unlike two other nanobodies previously described, cAb-HuL5/cAb-HuL5G does not inhibit fibril formation via the restoration of the global cooperativity of the native structure of the lysozyme variants to that characteristic of the wild-type protein. Instead, it inhibits a subsequent step in the assembly of the fibrils, involving the unfolding and structural reorganization of the α-domain. These results show that nanobodies can protect against the formation of pathogenic aggregates at different stages in the structural transition of a protein from the soluble native state into amyloid fibrils, illustrating their value as structural probes to study the molecular mechanisms of amyloid fibril formation. Combined with their amenability to protein engineering techniques to improve their stability and solubility, these findings support the suggestion that nanobodies can potentially be developed as therapeutics to combat protein misfolding diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».