Structural Basis for c-KIT Inhibition by the Suppressor of Cytokine Signaling 6 (SOCS6) Ubiquitin Ligase
Notice bibliographique
Résumé
The c-KIT receptor tyrosine kinase mediates the cellular response to stem cell factor (SCF). Whereas c-KIT activity is important for the proliferation of hematopoietic cells, melanocytes and germ cells, uncontrolled c-KIT activity contributes to the growth of diverse human tumors. Suppressor of cytokine signaling 6 (SOCS6) is a member of the SOCS family of E3 ubiquitin ligases that can interact with c-KIT and suppress c-KIT-dependent pathways. Here, we analyzed the molecular mechanisms that determine SOCS6 substrate recognition. Our results show that the SH2 domain of SOCS6 is essential for its interaction with c-KIT pY568. The 1.45-Å crystal structure of SOCS6 SH2 domain bound to the c-KIT substrate peptide (c-KIT residues 564-574) revealed a highly complementary and specific interface giving rise to a high affinity interaction (K(d) = 0.3 μm). Interestingly, the SH2 binding pocket extends to substrate residue position pY+6 and envelopes the c-KIT phosphopeptide with a large BG loop insertion that contributes significantly to substrate interaction. We demonstrate that SOCS6 has ubiquitin ligase activity toward c-KIT and regulates c-KIT protein turnover in cells. Our data support a role of SOCS6 as a feedback inhibitor of SCF-dependent signaling and provides molecular data to account for target specificity within the SOCS family of ubiquitin ligases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».