Structural Basis for c-KIT Inhibition by the Suppressor of Cytokine Signaling 6 (SOCS6) Ubiquitin Ligase
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Notice bibliographique
Résumé
The c-KIT receptor tyrosine kinase mediates the cellular response to stem cell factor (SCF). Whereas c-KIT activity is important for the proliferation of hematopoietic cells, melanocytes and germ cells, uncontrolled c-KIT activity contributes to the growth of diverse human tumors. Suppressor of cytokine signaling 6 (SOCS6) is a member of the SOCS family of E3 ubiquitin ligases that can interact with c-KIT and suppress c-KIT-dependent pathways. Here, we analyzed the molecular mechanisms that determine SOCS6 substrate recognition. Our results show that the SH2 domain of SOCS6 is essential for its interaction with c-KIT pY568. The 1.45-Å crystal structure of SOCS6 SH2 domain bound to the c-KIT substrate peptide (c-KIT residues 564-574) revealed a highly complementary and specific interface giving rise to a high affinity interaction (K(d) = 0.3 μm). Interestingly, the SH2 binding pocket extends to substrate residue position pY+6 and envelopes the c-KIT phosphopeptide with a large BG loop insertion that contributes significantly to substrate interaction. We demonstrate that SOCS6 has ubiquitin ligase activity toward c-KIT and regulates c-KIT protein turnover in cells. Our data support a role of SOCS6 as a feedback inhibitor of SCF-dependent signaling and provides molecular data to account for target specificity within the SOCS family of ubiquitin ligases.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle