Wnt/ -catenin Pathway Modulates the Sensitivity of the Mutant FLT3 Receptor Kinase Inhibitors in a GSK-3 Dependent Manner
Notice bibliographique
Résumé
The FLT3 tyrosine kinase receptor is involved in both hematopoiesis and hematological malignancies. The Wnt/β-catenin pathway has been shown to participate in the self-renewal of hematopoietic stem cells and to cooperate with the mutant FLT3 receptors in leukemic transformation. However, the detailed biological impact of such a constitutively activated Wnt pathway remains to be further explored. Here, the authors report that activating mutations of FLT3 constitutively activate β-catenin by inhibition of GSK-3β in a PI3 kinase pathway-dependent manner. Ectopic expression of a dominant negative form of GSK-3β in FLT3-ITD-expressing cells activated β-catenin and blocked the downregulation of the TCF/β-catenin transcriptional activity induced by inhibition of FLT3 kinase. Furthermore, inhibition of cell proliferation and colony formation induced by such suppression of FLT3 kinase activity could be partially reversed by knockdown of GSK-3β and restored by knockdown of either TCF4 or β-catenin. Moreover, exogenous activation of the Wnt pathway also attenuated such inhibitory effect. These findings indicate that the potencies of the inhibitors of FLT3 kinase activity could be modulated by the activity of the Wnt/β-catenin pathway in the cells harboring FLT3-ITD mutations, and FLT3-ITDs signal through GSK-3β to activate β-catenin that this is likely to directly contribute to the leukemic phenotype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».