Equilibrium Thermodynamic Analysis of Amyotrophic Lateral Sclerosis-Associated Mutant Apo Cu,Zn Superoxide Dismutases<sup>,</sup>
Notice bibliographique
Résumé
The folding and thermodynamic properties of metal free (apo) superoxide dismutases (SODs) are systematically analyzed using equilibrium guanidinium chloride (GdmCl) curves and differential scanning calorimetry (DSC). Chemically and structurally diverse amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-associated mutations (G85R, G93R, E100G, I113T) are introduced into a pseudo-wild-type background that has no free cysteines, resulting in highly reversible unfolding. Analysis of the protein concentration dependence of GdmCl curves reveals formation of a monomer intermediate in equilibrium with native dimer and unfolded monomer. Global fitting of the data enables quantitative measurement of free energy changes for both dimer dissociation and monomer intermediate stability. All the mutations decrease protein stability, mainly by destabilizing the monomer intermediate, but also by tending to weaken dimerization, even for mutations far from the dimer interface. Thus, the effects of mutations seem to propagate through the apo protein, and result in increased population of both intermediate and unfolded monomers. This may underlie increased formation of toxic aggregates by mutants in ALS. Analysis of DSC data for apo SODs is consistent with stability measurements from GdmCl curves and provides further evidence for increased aggregation by mutant proteins through increased ratios of van't Hoff to calorimetric enthalpies of unfolding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».