Evaluation and initial in vitro and ex vivo characterization of the potential positron emission tomography ligand, BU99008 (2‐(4,5‐Dihydro‐1<i>H</i>‐imidazol‐2‐yl)‐1‐ methyl‐1<i>H</i>‐indole), for the imidazoline<sub>2</sub> binding site
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Notice bibliographique
Résumé
The density of the Imidazoline₂ binding site (I₂BS) has been shown to change in psychiatric conditions such as depression and addiction, along with neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease and Huntington's chorea. The presence of I₂BS on glial cells and the possibility that they may in some way regulate glial fibrillary acidic protein has led to increased interest into the role of I₂BS and I₂BS ligands in conditions characterized by marked gliosis. In addition, it has been suggested that I₂BS may be a marker for human glioblastomas. Therefore, the development of a positron emission tomography (PET) radioligand for the I₂BS would be of major benefit in our understanding of these conditions. We now report the successful synthesis and initial pharmacological evaluation of potential PET radioligands for the I₂BS as well as the tritiation and characterization of the most favorable of the series, BU99008 (6), both in vitro and ex vivo in rat. The series as a whole demonstrated excellent affinity and selectivity for the I₂BS, with BU99008 (6) selected as the lead candidate to be taken forward for in vivo assessment. BU99008 (6) showed very good affinity for the I₂BS (K(i) of 1.4 nM; K(d) = 1.3 nM), good selectivity compared with the α₂ -adrenoceptor (909-fold). In addition, following peripheral administration, [³H]BU99008 demonstrated a heterogenous uptake into the rat brain consistent with the known distribution of the I₂BS in vivo. This, and the amenability of BU99008 (6) to radiolabeling with a positron-emitting radioisotope, indicates its potential as a PET radioligand for imaging the I₂BS in vivo.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle