Evaluation and initial in vitro and ex vivo characterization of the potential positron emission tomography ligand, BU99008 (2‐(4,5‐Dihydro‐1<i>H</i>‐imidazol‐2‐yl)‐1‐ methyl‐1<i>H</i>‐indole), for the imidazoline<sub>2</sub> binding site
Notice bibliographique
Résumé
The density of the Imidazoline₂ binding site (I₂BS) has been shown to change in psychiatric conditions such as depression and addiction, along with neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease and Huntington's chorea. The presence of I₂BS on glial cells and the possibility that they may in some way regulate glial fibrillary acidic protein has led to increased interest into the role of I₂BS and I₂BS ligands in conditions characterized by marked gliosis. In addition, it has been suggested that I₂BS may be a marker for human glioblastomas. Therefore, the development of a positron emission tomography (PET) radioligand for the I₂BS would be of major benefit in our understanding of these conditions. We now report the successful synthesis and initial pharmacological evaluation of potential PET radioligands for the I₂BS as well as the tritiation and characterization of the most favorable of the series, BU99008 (6), both in vitro and ex vivo in rat. The series as a whole demonstrated excellent affinity and selectivity for the I₂BS, with BU99008 (6) selected as the lead candidate to be taken forward for in vivo assessment. BU99008 (6) showed very good affinity for the I₂BS (K(i) of 1.4 nM; K(d) = 1.3 nM), good selectivity compared with the α₂ -adrenoceptor (909-fold). In addition, following peripheral administration, [³H]BU99008 demonstrated a heterogenous uptake into the rat brain consistent with the known distribution of the I₂BS in vivo. This, and the amenability of BU99008 (6) to radiolabeling with a positron-emitting radioisotope, indicates its potential as a PET radioligand for imaging the I₂BS in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».