Abstract A19: Blocking autophagy using lysosomotropic agents sensitizes resistant prostate tumor cells to the novel Akt inhibitor AZD5363
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction and objective: Prostate cancer development is often associated with deletion or silencing of tumor suppressor phosphatase and tensin homologue (PTEN), a negative regulator of the PI3K-Akt pathway, leading to resistance to various therapies in both preclinical and clinical trials. Therefore, the PI3K/Akt pathway plays a central role in various cellular processes promoting survival signaling that can contribute to the malignant phenotype, and, consequently is an attractive pharmacological target. However, as single agents, AKT inhibitors have yet to demonstrate satisfactory results in the treatment of prostate cancer. Although therapeutically relevant concentrations of AKT inhibitors can effectively induce apoptosis as single agents in some prostate cancer cell lines, such as LNCaP, they induce minimal cell death in others, suggesting that there are intrinsic resistance mechanisms that limit their activity in these models. Methods: We investigated the effects of the Akt inhibitor AZD5363 on cell proliferation, cell cycle, apoptosis and Akt downstream pathway. Survival mechanisms induced by AZD5363 were investigated. Then, we examined the impacts of pharmacologic or genetic inhibition of autophagy in combination with AZD5363 on cell proliferation and apoptosis. Furthermore, the anti-cancer activity of combination treatment of a lysosomotropic inhibitor of autophagy (chloroquine) with the Akt inhibitor AZD5363 was evaluated in PC-3 prostate cancer xenograft model. Results: Here, we show that Akt inhibitor AZD5363 affected the Akt downstream pathway by reducing p-mTOR, p-P70S6K and p-S6K protein levels. Moreover, Akt inhibitor AZD5363 alone caused G2 growth arrest failed to induce significant apoptosis and increased autophagy in the PC3 and DU-145 prostate cancer cell lines. Blocking autophagy using pharmacological inhibitors (3-methyladenine, chloroquine and bafilomycin A) or genetic inhibitors (siRNA targeting Atg3 and Atg7) enhanced cell death induced by Akt inhibitor AZD5363 in these tumor prostate cell lines. Importantly, the combination of AZD5363 with chloroquine significantly reduced tumor volume by 84.9% compared with the control group and by 77.5% compared with either drug alone in the PTEN null prostate cancer PC3 xenograft model. Conclusion: Taken together, these data demonstrate that Akt inhibitor AZD5363 synergized with the lysosomotropic inhibitor of autophagy, chloroquine, to induce apoptosis and delay tumor progression in a xenograft model of prostate cancer which was relatively resistant to monotherapy AZD5363. Hence, combination of an AKT inhibitor with an agent that inhibits autophagy provides a novel therapeutic approach which merits further evaluation. Citation Format: Francois Lamoureux, Christian Thomas, Masafumi Kumano, Fan Zhang, Martin Gleave, Amina Zoubeidi. Blocking autophagy using lysosomotropic agents sensitizes resistant prostate tumor cells to the novel Akt inhibitor AZD5363 [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Advances in Prostate Cancer Research; 2012 Feb 6-9; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(4 Suppl):Abstract nr A19.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».