Oxidative Stress Mediated Idiosyncratic Drug Toxicity
Notice bibliographique
Résumé
The following describes a novel screening method for "new chemical entities" (NCEs), suitable for ADMET studies, that measures ability to form prooxidant radicals on metabolism and their ability to induce oxidative stress in intact cells. The accelerated molecular cytotoxic mechanism screening (ACMS) techniques used with isolated rat hepatocytes showed that cytotoxicity is usually initiated as a result of macromolecular covalent binding or macromolecular oxidative stress. While P450 is likely responsible for drug metabolic activation in the liver, intestine, lung, and in other nonhepatic tissues, where P450 levels are low, peroxidases including prostaglandin synthetase peroxidase can catalyze xenobiotic one-electron oxidation to form prooxidant free radicals that may cause toxicity or carcinogenesis. Inflammation markedly activates H2O2, generating NADPH oxidase and peroxidase of certain immune cells when they infiltrate tissues including the liver. Myeloperoxidase and NADPH oxidase in the Kupffer cells (resident macrophages of the liver) also become activated during inflammation. The addition of noncytotoxic concentrations of peroxidase/H2O2 to the hepatocyte incubate markedly increased drug cytotoxicity and prooxidant radical formation as shown by glutathione or lipid oxidation. Many drugs that have hepato- or gastrointestinal (GI) toxicity problems or were withdrawn from the market for safety problems, e.g., troglitazone, tolcapone, mefenamic acid, diclofenac, and phenylbutazone, were markedly more toxic and prooxidant in this inflammation model system, whereas other drugs, e.g., entacapone, were not toxic in this inflammation model. Some of the idiosyncratic hepatotoxicity responsible for recent drug withdrawals may therefore result from commonplace sporadic inflammatory episodes during drug therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».