Abstract B45: Met-Dependent Positive and Negative Signaling Cascades in Gastric Cancer Cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Signaling by the Met, hepatocyte growth factor (HGF) receptor tyrosine kinase (RTK) activates multiple downstream signaling pathways that promote cell migration and invasive growth. Cells that overexpress and are “addicted” to Met also require Met signaling to sustain cell survival. Thus, a number of specific small-molecule inhibitors have been developed to target Met in the clinic. Although several successes of RTK-targeted therapies are acknowledged, several have limited long-term success clinically, due to development of drug resistance. Initiation of RTK signaling cascades leads to the activation of a number of downstream signaling molecules, but prolonged activation also triggers negative feedback loops that function in part to abrogate this signaling. Hence, targeted inhibition of Met, in addition to suppressing Met-dependent signaling, may also release cells from negative feedback mechanisms and allow the reactivation of signaling pathways that may promote resistance to Met inhibition. As MET amplification occurs in 20–40% of gastric cancers, to identify core Met dependent signaling pathways activated in Met dependent cancers we have used four different gastric cancer cell lines that exhibit amplification, overexpression, and constitutive activation of Met. Upon inhibition of Met with a small-molecule inhibitor, we observe abrogation of several downstream signaling pathways at both the protein phosphorylation and transcript level. Interestingly, as Met has been demonstrated to cross-talk with the EGF receptor family, we also observe a decrease in the phosphorylation of EGFR and HER3 upon treatment with Met inhibitor, and a decrease in expression of EGFR ligands. Conversely, Met inhibition results in an elevation in expression of HER3 transcript and protein in all 4 cell lines, implicating Met signaling in HER3 repression, and inhibition of Met may release HER3 from this negative regulation. As increases in HER3 phosphorylation and expression occur in other models (such as breast or lung cancer cell lines) upon treatment with EGFR, HER2, or AKT inhibitors, and high HER3 expression is strongly associated with tumor progression and poor prognosis in gastric cancer; hence, the loss of negative regulation of HER3, downstream from Met, may ultimately contribute to clinical efficacy, or lack thereof, of Met inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».