Chelation of intracellular iron with the antifungal agent ciclopirox olamine induces cell death in leukemia and myeloma cells
Notice bibliographique
Résumé
Off-patent drugs with previously unrecognized anticancer activity could be rapidly repurposed for this new indication. To identify such compounds, we conducted 2 independent cell-based chemical screens and identified the antimicrobial ciclopirox olamine (CPX) in both screens. CPX decreased cell growth and viability of malignant leukemia, myeloma, and solid tumor cell lines as well as primary AML patient samples at low-micromolar concentrations that appear pharmacologically achievable. Furthermore, oral CPX decreased tumor weight and volume in 3 mouse models of leukemia by up to 65% compared with control without evidence of weight loss or gross organ toxicity. In addition, oral CPX prevented the engraftment of primary AML cells in nonobese diabetic/severe combined immunodeficiency mouse models, thereby establishing its ability to target leukemia stem cells. Mechanistically, CPX bound intracellular iron, and this intracellular iron chelation was functionally important for its cytotoxicity. By electron paramagnetic resonance, CPX inhibited the iron-dependent enzyme ribonucleotide reductase at concentrations associated with cell death. Thus, in summary, CPX has previously unrecognized anticancer activity at concentrations that are pharmacologically achievable. Therefore, CPX could be rapidly repurposed for the treatment of malignancies, including leukemia and myeloma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».