Decreased Nociceptive Sensitization in Mice Lacking the Fragile X Mental Retardation Protein: Role of mGluR1/5 and mTOR
Notice bibliographique
Résumé
Fragile X mental retardation is caused by silencing of the gene (FMR1) that encodes the RNA-binding protein (FMRP) that influences translation in neurons. A prominent feature of the human disorder is self-injurious behavior, suggesting an abnormality in pain processing. Moreover, FMRP regulates group I metabotropic glutamate receptor (mGluR1/5)-dependent plasticity, which is known to contribute to nociceptive sensitization. We demonstrate here, using the Fmr1 knock-out (KO) mouse, that FMRP plays an important role in pain processing because Fmr1 KO mice showed (1) decreased (approximately 50%) responses to ongoing nociception (phase 2, formalin test), (2) a 3 week delay in the development of peripheral nerve injury-induced allodynia, and (3) a near absence of wind-up responses in ascending sensory fibers after repetitive C-fiber stimulation. We provide evidence that the behavioral deficits are related to a mGluR1/5- and mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated mechanism because (1) spinal mGluR5 antagonism failed to inhibit the second phase of the formalin test, and we observed a marked reduction in nociceptive response to an intrathecal injection of an mGluR1/5 agonist (RS)-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) in Fmr1 KO mice; (2) peripheral DHPG injection had no effect in KO mice yet evoked thermal hyperalgesia in wild types; and (3) the mTOR inhibitor rapamycin inhibited formalin- and DHPG-induced nociception in wild-type but not Fmr1 KO mice. These experiments show that translation regulation via FMRP and mTOR is an important feature of nociceptive plasticity. These observations also support the hypothesis that the persistence of self-injurious behavior observed in fragile X mental retardation patients could be related to deficits in nociceptive sensitization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».